浅谈强直性脊柱炎相关生物制剂治疗进展

姜平 魏凯 金晔华

【摘 要】 强直性脊柱炎传统治疗策略仅限于非甾体抗炎药、糖皮质激素等药物;然而临床中却存在着更精确、更高效治疗的需求。自从引入肿瘤坏死因子-α抑制剂以来，强直性脊柱炎的治疗发生了革命性的变化。随后，白细胞介素-17抑制剂、白细胞介素-23抑制剂、Janus激酶抑制剂的相继出现，成为治疗强直性脊柱炎的新希望。回顾并总结近20年来肿瘤坏死因子-α抑制剂等生物制剂在强直性脊柱炎治疗上的现状及发展，为临床用药提供参考。

【关键词】 强直性脊柱炎;生物制剂;肿瘤坏死因子-α抑制剂;白细胞介素-17抑制剂;白细胞

介素-23抑制剂;Janus激酶抑制剂;研究进展;综述 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性、进行性、炎性风湿病。遗传因素与AS关系密切，约90%的AS患者存在与人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）等遗传标记的关系[1]。最近的一项研究显示，TLR7基因的较低拷贝数是男性对AS易感性的标志，但在女性中起保护作用[2]。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在AS活跃期的监测和临床诊断中具有重要作用[3]。而对TNF-α的特异性抑制剂，也已在临床上大量应用于AS的治疗，并取得良好的疗效[4]。CICCIA等[5]研究发现，在AS患者中，产生白细胞介素-17（IL-17）的3型固有淋巴样细胞不仅在外周血液、滑液和骨髓中增加，在肠道中也增加，这支持了肠道和关节疾病之间存在联系的理论。研究表明，IL-17和IL-23在AS患者的外周血和骨组织中是升高的，IL-23/IL-17轴介导的免疫反应是AS的发病机制之一[6]。总之，AS的发病机制可能不是异质性的，许多炎症途径也与其发病机制有关[7]。目前，治疗AS的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂和Janus激酶（JAK）抑制劑等，本文主要针对这些靶向精准治疗AS的相关药物进行综述。

1 TNFi

TNFi已被证明能有效改善AS患者的腰椎前凸畸形[8]。抗TNF抗体的结合可以阻断这种细胞因子与细胞受体的相互作用，从而防止关节软骨和骨的炎症和破坏。TNF-α可能通过调节Wnt/β-catenin途径直接调节新骨形成。最近的一项研究也表明，核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）基因的多态性增加了AS强直的发生风险[9]。现在可用于临床治疗AS的TNFi，主要包括英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）、戈利木单抗（GOL）及依那西普（ETN）等。

1.1 IFX IFX是一种针对TNF的嵌合单克隆免疫球蛋白G1（IgG1），它已被批准用于治疗免疫性炎性疾病[10]。RAHMAN等[11]纳入389例AS患者采用IFX治疗，结果显示，在IFX队列中观察到基线病程显著减少，2005年至2008年、2009年至2012年、2013年至2015年的中位数分别为8.0年、3.5年、1.0年（P < 0.001）;Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI评分）逐渐降低，分别为6.3分、5.9分和5.1分（P < 0.001）;医生总体评价（MDGA）评分也逐渐降低，分别为6.8分、6.1分和6.2分（P < 0.001）;晨僵时间为78.4 min、66.7 min和46.9 min（P < 0.001）;红细胞沉降率为26.9 mm·h-1、20.2 mm·h-1和19.6  mm·h-1（P < 0.003）;C反应蛋白为18.8 mg·L-1、19.0 mg·L-1和13.8 mg·L-1（P = 0.045）。随着时间的推移，IFX的治疗显著改善了疾病参数。

1.2 ADA ADA是第一个对人TNF具有很高亲和力的完全人单克隆抗体，被批准用于治疗AS。KOBAYASHI等[12]研究纳入AS患者403例，自首次使用ADA治疗并持续24周，评估患者的Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分变化以及药物不良反应。结果表明，在第12周和第24周，有181例和143例患者获得了BASDAI评分，分别为2.3分和2.4分;至第12周较前减少1.9分，第24周减少2.0分（P < 0.000 1）。安全性分析显示，其总体安全性良好，并与经ADA治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎患者相比，不良反应事件发生率相似。

1.3 GOL GOL是一种完全人源性抗肿瘤坏死因子IgG1单克隆抗体。在活动性AS患者的3期GO-ALIVE试验中，随机接受GOL的患者中有73.3%达到了ASAS20反应，而安慰剂患者则为26.2%;在第52周时，所有接受GOL治疗的患者中有69.5%达到了ASAS20反应，而56.2%达到了ASAS40反应;经过1年的GO-ALIVE试验的安全事件与治疗AS的其他抗TNF治疗一致[13]。

1.4 ETN ETN是一种基因工程改造的二聚体融合蛋白，它可作为TNF-α的竞争性抑制剂[14]。MAKSYMOWYCH等[15]进行ETN 50 mg治疗脊柱关节炎患者48周研究，结果表明，在第12周，ETN组33%的患者达到了主要的ASAS40反应，而安慰剂组的这一比例为15%（P < 0.01）;重要的是，与安慰剂组相比，ETN组患者第12周时骶髂关节和脊柱的MRI骨关节炎评分也有更明显的降低。LI等[16]评价ETN对89例活动期AS患者骨密度的影响，研究组给予ETN每周50 mg皮下注射，疗程1年，用双能X线骨密度仪测定腰椎和股骨颈骨密度，用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测骨转换标志物血清Ⅰ型胶原C端肽和血清Ⅰ型前胶原N肽，结果发现，患者脊柱和股骨颈骨密度基线明显改善。

TNFi可降低MRI检测到的骨关节炎症水平，已经确立了有效性和安全性，但也有自身的局限性。例如，约20%～40%的患者对TNFi药物没有反应或不能耐受，从而突出了需要替代疗法的急迫性[17]。而随着对AS免疫通路认识的加深，已经确定了一些有希望的治疗靶点，包括IL-17[18]。

2 IL-17抑制剂IL-17是AS中最活跃的细胞因子之一，通过核转录因子-κB活化因子受体（RANK）直接促进破骨细胞生成，并与TNF-α一起发挥作用，通过RANK-RANKL系统触发骨破坏，并通过表达Dickkopf相关蛋白1（Dkk1）抑制骨形成，从而抑制Wnt途径[19]。IL-17具有双重作用，因为它不仅可以通过与TNF-α的互补作用促进骨破坏，而且可以促进炎症部位或暴露在机械应力下的骨形成[20]。而其中最直接的方法是用抗IL-17的单克隆抗体干扰IL-17，其他的可能性是通过抗IL-17受体抗体或间接抑制IL-23来实现的[21]。因此，IL-17通路为AS新疗法的开发提供了一个很有前途的靶点。

2.1 苏金单抗 IL-17A是一种促炎细胞因子，其抑制剂苏金单抗在减轻AS的症状和体征方面显示出显著的疗效。MARZO等[22]对苏金单抗进行了一项为期5年的Ⅲ期临床试验，共有219例活动性AS患者纳入研究，苏金单抗75 mg或150 mg，每周1次，1个月之后改为每月1次。结果显示，苏金单抗150 mg、75 mg和安慰剂在第16周时ASAS40的缓解率分别为36%、26%和11%。而针对未接受TNFi治疗的患者，苏金单抗150 mg、75 mg和安慰剂治疗的患者ASAS20缓解率分别为68.2%、51.1%和31.1%。苏金单抗是第一个在AS的Ⅲ期临床试验中证明有效的抗IL-17A药物。结果表明，IL-17A在AS的发病机制中起着重要作用。对于安全性，BAETEN等[23]研究显示，在使用苏金单抗的前16周内，其感染率比安慰剂较低。其中念珠菌感染率为每100例中有0.9例，而葡萄膜炎发病率为每100例中有1.4例[24]。

2.2 伊克珠单抗 伊克珠单抗是一种IL-17A单克隆抗体，目前在国外批准的适应症为银屑病、银屑病关节炎、活动性AS[25]。一项研究将341例活动期未接受过生物制劑治疗的AS患者，随机分为2周80 mg、4周80 mg、ADA 2周40 mg和安慰剂组。16周时ASAS40的缓解率分别为52%、48%、36%，明显优于安慰剂组（18%）。结果表明，伊克珠单抗在改善AS的体征和症状方面是有效的，且在改善与健康相关的生活质量和减少MRI上的炎症方面也是有效的[26]。

2.3 比美吉珠单抗 比美吉珠单抗是一种在研新型人源化单克隆IgG1抗体，可有效中和IL-17A和IL-17F，起双重抑制剂的作用[27]。目前，比美吉珠单抗的临床适应症有多种，包括银屑病、银屑病关节炎和AS（目前所有适应症均处于Ⅲ期）[28]。一项为期48周的临床试验纳入303例中度至重度AS成年患者，在第12周时，接受比美吉珠单抗的患者中47%症状改善至少40%，而接受安慰剂的患者中有13%达到主要治疗终点[29]。由于药物作用机理相似，比美吉珠单抗的安全性与市售IL-17抑制剂苏金单抗和伊克珠单抗相当[30]。

2.4 尼塔奇单抗（NTK） NTK是一种人源化靶向IL-17的嵌合型IgG1单抗，其对AS治疗的临床研究正在进行中。一项研究纳入了89例活动期AS患者，随机分为皮下注射40 mg、80 mg或120 mg NTK组及安慰剂组，每2周注射1次，直至第12周。结果显示，NTK组与安慰剂组比较，NTK剂量分别为40 mg、80 mg和120 mg时，治疗16周ASAS20缓解率分别为72.73%、81.82%和90.91%。且未观察到剂量依赖性毒性或严重不良事件，而起效最快、安全性最好的最有效剂量是120 mg[31]。NTK的临床开发将继续进行，有望在未来获得批准应用到AS的治疗中。

目前国际或国内建议将TNFi作为首选生物制剂，主要是因为与苏金单抗等IL-17抑制剂相比，TNFi有更多的经验和更广泛的药物应用背景。但随着临床经验的扩大以及良好的比较和研究结果，情况可能会随着时间的推移而改变。针对IL-17的新药预期未来可能导致AS治疗策略的改变。

3 IL-23抑制剂——瑞莎珠单抗

多项证据表明，IL-23是AS的一个很有前途的治疗靶点[32]。瑞莎珠单抗[33]是一种人源化IgG1单克隆抗体，在治疗AS方面，MACHADO等[34]进行了相关临床研究，结果显示，与安慰剂相比，在第12周接受瑞莎珠单抗治疗的患者达到ASAS40应答的比例没有明显改善;在40周较长时间的治疗也并没有显著提高ASAS40的达标率。这项研究的结果挑战了IL-23是AS发病机制和症状的相关驱动因素的观点。瑞莎珠单抗在改善AS的体征和症状方面无效，尽管IL-23途径与基因相关，但IL-23可能不是AS疾病发病机制和症状的相关驱动因素[35]。

4 JAK抑制剂

JAK通路是AS潜在的治疗靶点[36]。酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK1/2/3与信号转导和转录激活因子（STAT）是免疫细胞中支持和抗感染信号的中心传递者，因此，是免疫调节的有趣靶点。IL-23信号通路被认为是在JAK2/TYK2激活时通过STAT3传递的，它对这些JAK产生抑制作用，这是稳定和维持Th17细胞所必需的[37]。

4.1 托法替尼 托法替尼是JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。VAN DER HEIJDE等[38]进行一项为期16周的临床试验研究，结果表明，每次5 mg，每日2次托法替尼治疗，与安慰剂相比具有一定的优越性，2组患者在12周后ASAS20缓解率分别为63%和40%。既往研究表明，托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎性相关疾病有良好的治疗效果，其对AS的临床疗效还需要进一步研究，未来有可能成为治疗AS的潜在靶向药物。

4.2 乌帕替尼 乌帕替尼是一种在研口服JAK1选择性抑制剂。美国食品药品监督管理局在

2019年8月批准了乌帕替尼用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。目前正在研究该药应用于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和特应性皮炎等多种炎性疾病[39]。相关研究表明，乌帕替尼15 mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动期AS患者有效且耐受性良好[40]，这些数据支持了乌帕替尼治疗轴性脊柱炎的进一步研究。

此外，JAK1/2抑制剂在癌症方面研究较多，GU等[41]的研究证明了IL-6在体内外可通过JAK-STAT3信号通路直接促进前列腺癌的转移，通过JAK1/2抑制剂AZD1480靶向JAK1/2可以有效抑制IL-6介导的前列腺癌转移，为进一步开发JAK1/2抑制剂治疗转移性前列腺癌提供了有力的理论依据。虽然目前针对JAK1/2与AS之间的研究较少，但JAK1/2抑制剂在其他疾病中的应用证据可为进一步研究JAK1/2抑制剂治疗AS提供新的方向。

5 其他潜在靶向治疗药物及其潜在治疗靶点

在早期活跃的骶髂关节炎中，T细胞和巨噬细胞在这些炎症中占主导地位。T细胞在AS发病机制中的潜在重要作用的证据来自AS与HLA-B27的关联，T细胞靶向免疫治疗在AS治疗中具有重要意义[42]。CD4+、CD25+調节性T细胞（Treg细胞）是一种表型和功能不同的淋巴细胞亚群，可预防多种自身免疫性疾病。与许多自身免疫性疾病一样，Treg细胞的功能缺陷被认为在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、AS等自身免疫或免疫介导的风湿病的发生和发展中起着相关的作用。

6 小 结

随着临床医生越来越多地了解量化疾病活动的重要性，并注重达到缓解或低疾病活动的目标，患者将获得更好的结果，而其他治疗策略也正在研究中。目前关于AS尚缺乏某种公认的能达到低疾病活动度、低花费、高安全性的治疗方案，但近年来随着诸多新的临床研究成果的出现，针对AS靶点研究的不断发展，使AS有了更加合理的用药依据，治疗更加个体化、精准化、高效化，极大地促进了AS的规范化治疗。

参考文献

[1] ROMERO-SANCHEZ C，CHILA-MORENO L，G?MEZ A，et al.The frequency of HLA-B27 in a colombian population with signs of spondyloarthritis[J].Curr Rheumatol Rev，2018，14（3）：246-250.

[2] WANG M，XU S，ZHANG X，et al.Association of TLR7 gene copy number variations with ankylosing spondylitis in a Chinese population：a case control study[J].Clin Exp Rheumatol，2018，36（5）：814-819.

[3] LIU B，YANG L，CUI Z，et al.Anti-TNF-α therapy alters the gut microbiota in proteoglycan-induced ankylosing spondylitis in mice[J].Microbiologyopen，2019，8（12）：e927.

[4] SON SM，CHOI SH，SHIN JK，et al.Radiologic parameters of ankylosing spondylitis patients treated with anti-TNF-α versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs and sulfasalazine[J].Eur Spine J，2019，28（4）：649-657.

[5] CICCIA F，GUGGINO G，RIZZO A，et al.Type 3 innate lymphoid cells producing IL-17 and IL-22 are expanded in the gut，in the peripheral blood，synovial fluid and bone marrow of patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2015，74（9）：1739-1747.

[6] GRAVALLESE EM，SCHETT G.Effects of the IL-23-IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2018，14（11）：631-640.

[7] OSMAN MS，MAKSYMOWYCH WP.An update on the use of tumor necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of ankylosing spondylitis[J].Expert Rev Clin Immunol，2017，13（2）：125-131.

[8] WANG C，FENG Y，REN Z，et al.Performance of ultrasound to monitor Achilles enthesitis in patients with ankylosing spondylitis during TNF-α antagonist therapy[J].Clin Rheumatol，2015，34（6）：1073-1078.

[9] QIAN BP，WANG XQ，QIU Y，et al.Association of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand（RANKL）gene polymorphisms with the susceptibility to ankylosing spondylitis：a case-control study[J].J Orthop Sci，2014，19（2）：207-212.

[10] LOZANO MJF，GIM?NEZ RS，FIDALGO SS.Therapeutic drug monitoring of infliximab in spondyloarthritis.A review of the literature[J].Br J Clin Pharmacol，2019，85（10）：2264-2279.

[11] RAHMAN P，STARR M，HAALAND D，et al.Long-term effectiveness and safety of infliximab and golimumab in ankylosing spondylitis patients from a Canadian prospective observational registry[J].BMC Rheumatol，2020，4（1）：56.

[12] KOBAYASHI S，KASHIWAGI T，KIMURA J.Real-world effectiveness and safety of adalimumab for treatment of ankylosing spondylitis in Japan[J].Mod Rheumatol，2019，29（6）：1007-1012.

[13] REVEILLE JD，DEODHAR A，CALDRON PH，et al.Safety and efficacy of intravenous golimumab in adults with ankylosing spondylitis：results through 1 year of the GO-ALIVE study[J].J Rheumatol，2019，46（10）：1277-1283.

[14] TRACEY D，KLARESKOG L，SASSO EH，et al.Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action：a comprehensive review[J].Pharmacol Ther，2008，117（2）：244-279.

[15] MAKSYMOWYCH WP，DOUGADOS M，VAN DER HEIJDE D，et al.Clinical and MRI responses to etanercept in early non-radiographic axial spondyloarthritis：48-week results from the EMBARK study[J].Ann Rheum Dis，2016，75（7）：1328-1335.

[16] LI H，LI Q，CHEN X，et al.Anti-tumor necrosis factor therapy increased spine and femoral neck bone mineral density of patients with active ankylosing spondylitis with low bone mineral density[J].J Rheumatol，2015，42（8）：1413-1417.

[17] DOUGADOS M，BAETEN D.Spondyloarthritis[J].Lancet，2011，377（9783）：2127-2137.

[18] BRAUN J，KILTZ U，HELDMANN F，et al.Emerging drugs for the treatment of axial and peripheral spondyloarthritis[J].Expert Opin Emerg Drugs，2015，20（1）：1-14.

[19] ROSSINI M，VIAPIANA O，ADAMI S，et al.Focal bone involvement in inflammatory arthritis：the role of IL-17[J].Rheumatol Int，2016，36（4）：469-482.

[20] OSTA B，LAVOCAT F，ELJAAFARI A，et al.Effects of interleukin-17A on osteogenic differentiation of isolated human mesenchymal stem cells[J].Front Immunol，2014，5（1）：425.

[21] WENDLING D.An overview of investigational new drugs for treating ankylosing spondylitis[J].Expert Opin Investig Drugs，2016，25（1）：95-104.

[22] MARZO-ORTEGA H，SIEPER J，KIVITZ A，et al.Secukinumab and sustained improvement in signs and symptoms of patients with active ankylosing spondylitis through two years：results from a phase Ⅲ study[J].Arthritis Care Res，2017，69（7）：1020-1029.

[23] BAETEN D，SIEPER J，BRAUN J，et al.Secukinumab，an interleukin-17A inhibitor，in ankylosing spondylitis[J].N Engl J Med，2015，373（26）：2534-2548.

[24] DEODHAR A，MICELI-RICHARD C，BARALIAKOS X，et al.Low incidence of both new-onset and flares of uveitis in secukinumab-treated patients with ankylosing spondylitis：clinical trial and post-marketing safety analysis（ABSTRACT SAT0270）[J].Ann Rheum Dis，2018，77（Suppl 2）：999.

[25] NASH P，KIRKHAM B，OKADA M，et al.Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors：results from the 24-week randomised，double-blind，placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial[J].Lancet，2017，389（10086）：2317-2327.

[26] VAN DER HEIJDE D，CHENG-CHUNG WEI J，et al.Ixekizumab，an interleukin-17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs（COAST-V）：16 week results of a phase 3 randomised，double-blind，active-controlled and placebo-controlled trial[J].Lancet，2018，392（10163）：2441-2451.

[27] GLATT S，HELMER E，HAIER B，et al.First-in-human randomized study of bimekizumab，a humanized monoclonal antibody and selective dual inhibitor of IL-17A and IL-17F，in mild psoriasis[J].Br J Clin Pharmacol，2017，83（5）：991-1001.

[28] REIS J，VENDER R，TORRES T.Bimekizumab：the first dual inhibitor of interleukin（IL）-17A and IL-17F for the treatment of psoriatic disease and ankylosing spondylitis[J].BioDrugs，2019，33（4）：391-399.

[29] VAN DER HEIJDE D，GENSLER LS，DEODHAR A，et al.Dual neutralisation of interleukin-17A and interleukin-17F with bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis：results from a 48-week phase Ⅱb，randomised，double-blind，placebo-controlled，dose-ranging study[J].Ann Rheum Dis，2018，79（5）：595-604.

[30] SILFVAST-KAISER A，PAEK SY，MENTER A.Anti-IL-17 therapies for psoriasis[J].Expert Opin Biol Ther，2019，19（1）：45-54.

[31] ERDES S，NASONOV E，KUNDER E，et al.Primary effi-cacy of netakimab，a novel interleukin-17 inhibitor，in the treatment of active ankylosing spondylitis in adults[J].Clin Exp Rheumatol，2020，38（1）：27-34.

[32] PAINE A，RITCHLIN CT.Targeting the interleukin-23/17 axis in axial spondyloarthritis[J].Curr Opin Rheumatol，2016，28（4）：359-367.

[33] SINGH S，KROE-BARRETT RR，CANADA KA，et al.Selective targeting of the IL-23 pathway：generation and characterization of a novel high-affinity humanized anti-IL-23A antibody[J].MAbs，2015，7（4）：778-791.

[34] MACHADO P，LANDEW? R，LIE E，et al.Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score（ASDAS）：defining cut-off values for disease activity states and improvement scores[J].Ann Rheum Dis，2011，70（1）：47-53.

[35] BAETEN D，?STERGAARD M，WEI JC，et al.Risanki-zumab，an IL-23 inhibitor，for ankylosing spondylitis：results of a randomised，double-blind，placebo-controlled，proof-of-concept，dose-finding phase 2 study[J].Ann Rheum Dis，2018，77（9）：1295-1302.

[36] VEALE DJ，MCGONAGLE D，MCINNES IB，et al.The rationale for Janus kinase inhibitors for the treatment of spondyloarthritis[J].Rheumatology（Oxford），2019，58（2）：197-205.

[37] WINTHROP KL.The emerging safety profle of JAK inhibitors in rheumatic disease[J].Nat Rev Rheumatol，2017，13（4）：234-243.

[38] VAN DER HEIJDE D，DEODHAR A，WEI JC，et al.Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis：a phase Ⅱ，16-week，randomised，placebo-controlled，dose-ranging study[J].Ann Rheum Dis，2017，76（8）：1340-1347.

[39] BECK L，HONG C，HU X，et al.Upadacitinib effect on pruritus in moderate-to-severe atopic dermatitis; from a phase 2b randomized，placebo-controlled trial[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2018，121（Suppl 5）：S21.

[40] SANDBORN WJ，GHOSH S，PANES J，et al.Efficacy of upadacitinib in a randomized trial of patients with active ulcerative colitis[J].Gastroenterology，2020，158（8）：2139-2149.

[41] GU L，TALATI P，VOGIATZI P，et al.Pharmacologic suppression of JAK1/2 by JAK1/2 inhibitor AZD1480 potently inhibits IL-6-induced experimental prostate cancer metastases formation[J].Mol Cancer Ther，2014，13（5）：1246-1258.

[42] SONG IH，HELDMANN F，RUDWALEIT M，et al.Treatment of active ankylosing spondylitis with abatacept：an open-label，24-week pilot study[J].Ann Rheum Dis，2011，70（6）：1108-1110.

收稿日期：2021-04-16;修回日期：2021-06-03