TACE联合卡瑞利珠单抗治疗对中晚期肝细胞癌患者生存期及不良反应的影响

王月振 彭 斌 孟 迪

（1.山东国欣颐养集团枣庄中心医院肿瘤科，山东 枣庄，277000；2.山东国欣颐养集团枣庄中心医院职业病科，山东 枣庄，277000）

肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）为常见恶性肿瘤，发病率、病死率均较高。HCC患者处于早期阶段，可采用根治性切除术，但早期病情较为隐匿，多数患者一经确诊，已处于中晚期，无法通过手术切除或进行肝移植[1]。针对中晚期HCC者，临床多采用经肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemo embolization，TACE）治疗，且多数巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）B期患者、BCLCC期患者可从中获益，但该术式也有自身的不足之处，其易引发局部缺血、缺氧，甚至肿瘤转移，提高肿瘤复发率，且重复TACE治疗所引起的肝损伤，还会导致患者失去后续治疗的机会[2]。近年，针对中晚期HCC者，以系统治疗应用率较高，如小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（immuno checkpoint inhibitor，ICI），但单独使用此法治疗效果不够理想[3]。卡瑞利珠单抗为ICI，可抑制程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡受体-配体1（programmed death -ligand 1，PD-L1）的形成，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。虽然此法已广泛应用，但目前并没有可靠的预测免疫治疗反应的标志物，部分接受免疫治疗的患者会产生抗药抗体，降低其在免疫治疗中的获益。基于此，本研究旨在分析TACE联合卡瑞利珠单抗治疗的临床价值，为中晚期HCC患者获得更多生存时间，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年1月山东国欣颐养集团枣庄中心医院收治的122例中晚期肝细胞癌患者作为研究对象，依照随机数表法分为观察组和对照组。对照组61例，男性31例，女性30例；年龄33～80岁，平均年龄（54.21±2.09）岁；肝功能Child-Pugh分级：A级21例，B级40例。观察组61例，男性32例，女性29例；年龄34～79岁，平均年龄（54.29±2.11）岁；肝功能Child-Pugh分级：A级25例，B级36例。两组患者年龄、性别、肝功能分级等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。所有研究对象对本研究内容、目的、意义均知情同意并签署知情同意书，且本研究已被山东国欣颐养集团枣庄中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经病理学、影像学检查，临床确诊为HCC者；②临床资料齐全者；③BCLCB期、BCLCC期者；④肝功能Child-Pugh分级A/B级者；⑤美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分0～1分者。

排除标准：①基本病历资料不完整者；②伴有其他急性疾病或恶性肿瘤疾病者；③弥漫性肝癌者；④合并严重认知障碍、精神障碍者；⑤合并严重凝血功能障碍者；⑥门静脉主干完全癌栓栓塞，且无法纠正者；⑦伴有肝功失代偿、并发肝性脑病者；⑧中途退出研究者。

1.3 方法

对照组采用TACE治疗。以Seldinger法，经皮穿刺股动脉，将5F导管鞘（生产企业：泰尔茂），置于其中；在RF*GA35153导丝（生产企业：泰尔茂）辅助下，用4F RH导管（生产企业：强生公司），选择至肠系膜上动脉、腹腔干进行造影，评估门静脉通畅性，寻找肿瘤供血动脉，进而选择左动脉、肝右动脉造影，必要情况下，加做胃左、双侧膈下动脉、胸廓内动脉造影，确定肿瘤血供来源；在ARTIS ZEEGO DSA设备（生产企业：德国西门子股份公司）CBCT、导航功能辅助下，将Renegade微导管（生产企业：波士顿科学）选择至肿瘤供血动脉，“三明治法”，灌注100 mg奥沙利铂（生产企业：山东新时代药业有限公司，国药准字H20133247，规格：50 mg），栓塞10 mL碘化油（生产企业：烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，规格：10 mL），20 mg吡柔比星（生产企业：深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930106，规格：20 mg）的混悬液3～20 mL，以肿瘤符合确定混悬液用量，配置的混悬液总量20 mL，适当追加栓塞150～350 μm吸收性明胶海绵颗粒[生产企业：杭州艾力康医药科技有限公司，国食药监械（准）字2006第3770360号]，直到手推造影见异常肿瘤染色影基本消失。栓塞结束后，肝总动脉再次造影，确认肝内肿瘤染色是否消失，CBCT观察肿瘤内碘化油沉积情况。巨大肿瘤、双叶多发肿瘤分2次，TACE治疗，之后结合患者情况，行TACE治疗。

观察组采用TACE联合卡瑞利珠单抗治疗。TACE治疗7 d后，卡瑞利珠单抗（生产企业：苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）治疗，静脉滴注，固定剂量200 mg，给药3周/次，直到疾病进一步发展或出现不可耐受的不良反应，累积最长时间1年。

1.4 观察指标

观察对照组和观察组的客观缓解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DcR）、复发率、2年内生存率、不良反应发生率。

①ORR、DcR：选取3年以上工作经验的放射科医师，对两组治疗后12周的CT、MRI独立评价疗效，以改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，MRECIST），将患者分成完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD），ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%；DcR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

②2年内生存率：2年内生存率=2年内生存例数/总例数×100%。

③复发率：复发率=复发例数/总例数×100%。

④不良反应发生率： 于两组患者治疗后，统计出现栓塞后综合征、肝损伤、血液系统毒性、心肌损害、甲状腺功能异常、免疫性垂体炎、高血压、蛋白尿、皮疹、乏力、手足综合征、脱发、皮肤毛细血管增生症、胃肠道反应、声音嘶哑等不良反应发生情况，不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

应用SPSS 24.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料，以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ORR和DcR比较

观察组ORR、DcR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者ORR、DcR比较 [n（%）]

2.2 两组患者复发率、2年内生存率比较

观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者2年内生存率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者复发率、2年内生存率比较 [n（%）]

2.3 两组患者不良反应发生率比较

两组患者栓塞后综合征发生率、肝损伤发生率、血液系统毒性发生率、心肌损害发生率、甲状腺功能异常发生率、免疫性垂体炎发生率、高血压发生率、蛋白尿发生率、皮疹发生率、乏力发生率、手足综合征发生率、脱发发生率、皮肤毛细血管增生症发生率、胃肠道反应发生率、声音嘶哑发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

HCC为常见的恶性肿瘤，发病率高，病死率高[4]。HCC的高危因素包括遗传、表观遗传改变、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露、吸烟、肥胖、糖尿病等[5]。HCC预后差，是因为其复发率、转移率均较高。针对HCC，以移植法为治疗手段，在此过程中，肿瘤复发率、转移率均较高，不管是因为肿瘤负担、亦或是肝功能较差，大部分HCC晚期患者均不建议使用此法[6]。针对中晚期HCC患者，建议采用TACE法，其可阻断肿瘤血供，并在瘤体内聚集浓度较高的化疗药物，尽最大可能将肿瘤细胞杀死。伴随着TACE多次治疗，患者原本供血血管闭塞、侧支毛细血管生长、肿瘤细胞对化疗药物的耐受性改变，肿瘤即进入TACE耐受、TACE失败期。因HCC患者存在转移的风险，尤其肿瘤处于肝左右叶，易对无肿瘤肝组织造成损伤，患者由于大面积肝组织缺血，造成肝功能衰竭死亡。针对患者肿瘤个数4～6个、7～10个、＞10个时，TACE的治疗效果一般[7]。故针对肿瘤多发者、合并肝外转移者，需及时调整治疗手段。

本研究结果显示，观察组ORR、DcR均较对照组高，且复发率较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明对患者实行TACE联合卡瑞利珠单抗治疗，可有效改善患者临床症状。以往研究表明，TACE能促使栓塞组织细胞缺氧、缺血，对残留于病灶中的VEGF表达进行刺激，可让肿瘤血管再生，避免肿瘤二次复发[6]。通过针对肿瘤区血管新生进行抑制，可控制肿瘤细胞的生长，避免肿瘤形成和转移，虽然TACE应用率较高，但长期治疗效果不够理想，要想进一步增强治疗效果，临床可采用联合用药法，可抑制肿瘤生长，避免HCC肝内转移、肝外转移。作为靶向药物，索拉非尼、仓发替尼均在我国获批的一线药物，将其用于HCC治疗中，单一药物治疗效果不显著[8]。而针对中晚期HCC患者，可选取FOLFOX4方案，此法更适合不宜手术切除、行局部治疗的局部晚期、转移性肝癌者，其中，三氧化二砷治疗效果较佳[9]。免疫治疗为新型治疗HCC的手段，其中以卡瑞利珠单抗、纳武利尤为比较常见的二线药物，但单一用药有效率较低，仅15%～20%。而将TACE联合卡瑞利珠单抗治疗安全性较佳，TACE具备局部控制性，能提高ICI的抗肿瘤效应[10]。二者的联合使用，不仅可以改善患者生存情况，还能借助多种机制对肿瘤免疫产生影响，阻碍调节性T细胞的形成，诱导免疫原性细胞凋亡，释放各种肿瘤抗原，助力HCC免疫微环境得到有效改善[11]。本研究中，观察组ORR、DcR均较高，且复发率较低，分析其原因，TACE术后肿瘤细胞的缺血、缺氧状态能对剩余肿瘤细胞表达VEGF起到良好的刺激，助力肿瘤新生血管二次生成[12]。而卡瑞利珠单抗能选择性地作用在肿瘤细胞中VEGF受体的ATP结合位点，避免肿瘤血管内皮细胞的迁移、繁殖，并和TACE共同发挥抗肿瘤的作用，可有效提高疾病控制率[13]。此外，TACE术后肿瘤组织坏死，抑制免疫控制因子的释放，降低肿瘤对免疫功能的控制，且肿瘤抗原暴露激活机体抗肿瘤免疫；坏死的肿瘤组织利用对外周免疫细胞表型进行更改，从而激活全身免疫反应，可促使客观缓解率显著提高，一定程度上降低复发率[14-15]。

然而，本研究选取样本量有限，未能深入分析TACE联合卡瑞利珠单抗治疗效果，下次研究可增加研究对象和时间，扩大样本量，深入分析不同药物对HCC患者治疗效果及其安全性所产生的影响，探究临床可应用的更为科学的治疗方案。综上所述，针对中晚期肝细胞癌患者，采用TACE联合卡瑞利珠单抗治疗，这对于ORR、DcR均显著提升有积极意义，可促使复发率明显下降，值得临床应用。